他諾貝學獎爾化們分揭曉右手左清了分子

　　撰稿/張田勘（科普專欄作家） 編輯/徐秋穎 校對/楊許麗

　　據新華社報道，左右手瑞典皇家科學院10月7日宣布，诺贝將2026年諾貝爾化學獎授予科學家亨利·B·卡甘和硤合憲三，尔化以表彰他們發現不對稱有機合成中的学奖非線性效應和自催化現象。

　　世間萬物都由原子和分子組成，揭晓而有些物質的清分分子，比如氨基酸，左右手會以互為鏡像的诺贝兩種變體形式存在。但在某些生物體或物質中中，尔化隻含有這兩種鏡像分子中的一種，這種化學不對稱性的成因，長期以來一直是化學家們急於解開的謎題。

　　此外，還有一個問題困擾著化學家：當他們開展能夠生成兩種鏡像分子的化學反應實驗時，在試管中得到的永遠是兩種鏡像分子的等比例混合物，而化學家們一直希望隻生成其中一種。這是因為，在開發可與生物體發生相互作用的分子（比如藥物）時，兩種鏡像分子中隻有一種能產生預期效果。

　　卡甘和硤合憲三的貢獻是，發現了控製和製造鏡像分子的方式。他們通過發明獨特的手性催化機製，讓化學家能夠隨心所欲地成批製造出人們需要的特定“左手性”或“右手性”分子。

　　大幅降低原料藥的試劑成本

　　1986年，卡甘發現，如果設計出一種具有特定對稱性，如C2對稱性的手性催化劑，就能像一把精準的“左手剪刀”或“右手剪刀”，專門裁剪或催化出單一鏡像的分子。C2對稱性是指，一個分子繞著某條軸旋轉180度後，得到的新結構與旋轉前的初始結構完全重合、一模一樣，那麽這個分子就具備C2對稱性。

　　過去，化學家認為催化劑的對映純度與產物的對映純度是線性的。但卡甘證明，即使手性催化劑本身不夠純（是左、右手性混合的），但在化學反應中它們也會自組裝，產生“手性放大”現象，因而能高純度地生產出單一種類的鏡像分子。卡甘發現的這種操控化學反應的新方法，能製造出比此前預想更多的單一鏡像化合物。

　　硤合憲三的重要貢獻在於，1995年他發現了硤合反應，即“不對稱自催化反應”。這一發現完美解釋了化學合成中的“非線性效應”與手性放大。在傳統的化學反應中，如果原料沒有手性，往往會生成50：50的手性對映異構體，即外消旋體。但硤合憲三采用嘧啶-5-甲醛與二異丙腦鋅的加成反應打破了外消旋體的結果。

　　該反應中生成的產物——手性嘧啶醇，本身就是這一反應極其高效的“不對稱催化劑”。如果在反應之初，體係中隻存在微乎其微的某種對映體，產物分子也會像細胞分裂一樣進行自我複製，並不斷加速促進相同手性產物的生成。隨著反應進行，微小的差異被成倍放大，最終能獲得大於99.5%純度的單一手性鏡像異構物。

　　過去，科學家普遍認為同手性隻能依賴生命體本身才能形成。但卡甘和硤合憲三證明，即便在非生命的化學世界裏，僅僅依靠微弱的初始物理信號，如圓偏振光、手性石英晶體表麵，甚至是氮-14與氮-15這種原子同位素的極其微小的質量差異，都足以通過不對稱自催化，最終產生出一個完全單一的手性世界。

　　重塑人類對藥物的認知和監管

　　卡甘和硤合憲三的發現的意義是多方麵的，既能解釋生命起源的世紀謎題，也為現代工業和製藥業帶來生產力的突破性提升，同時還能避免健康與生命等意外悲劇。

　　他們的發現能大幅降低藥物的生產成本和提高藥物研發的速度。在製藥領域，分子的“手性”（左手型與右手型）至關重要。許多藥物分子的一半（鏡像）是治病的良藥，而另一半可能毫無藥效。

　　過去，為了得到純淨的單一手性藥物，必須使用昂貴、高純度（通常在99%以上）的手性催化劑，極大限製了工業規模化生產。

　　但是，卡甘發現，催化劑的純度與產物的純度不需要等比例對應（即非線性）。即便工廠使用的是低純度、廉價的不對稱催化劑，隻要利用正非線性效應（不對稱放大），依然能生產出極高純度的單一手性藥物。這能大幅降低原料藥的試劑成本，簡化純化步驟。現在的抗艾滋病藥物依非韋倫（Efavirenz）的合成中，就成功應用了不對稱自催化這一關鍵步驟。

　　卡甘與硤合憲三的合成理論，也直接賦能香精香料行業以及農藥（農業化學品）行業。人類的嗅覺、味覺受體以及植物的生理受體同樣具有極強的手性識別能力。有的香精分子右手型聞起來像柑橘味，但左手型則是鬆節油味。依靠不對稱自催化和放大效應，企業能夠精準地生產出符合生物安全、氣味純正的單一化學品，避免無效異構體對環境造成的汙染和負擔。

　　卡甘與硤合憲三的發現，還能幫助避免健康與生命悲劇。人類曆史上曾發生過與手性藥物分子相關的著名悲劇，也就是沙利度胺（反應停）事件。

　　20世紀50年代中期，德國格蘭泰製藥公司研發出一種名為沙利度胺（Thalidomide，商品名反應停）的藥物。它具有極好的鎮靜催眠作用，特別是對孕婦早期的妊娠嘔吐有立竿見影的緩解效果。當時該藥被宣傳為“絕對安全”“毫無毒副作用”。因此，該藥迅速風靡歐洲、亞洲、非洲等幾十個國家。

　　但是，從20世紀50年代末到20世紀60年代初，服用過反應停的孕婦開始產下大量的畸形兒，也稱海豹肢症。嬰兒的四肢發育嚴重受阻，手腳直接長在軀幹上，甚至完全沒有四肢，形狀酷似海豹。據不完全統計，全球因服用反應停誕生了超過10000名“海豹胎”，其中約40%的嬰兒在出生前後夭折，還有數萬名孕婦經曆了流產或死胎。

　　悲劇發生的原因是，當時人們對“手性異構體”在生物體內的反應還缺乏深刻的認識。沙利度胺是一個典型的具有手性中心的分子，它存在兩種鏡像異構體。右手型（R-沙利度胺）具有鎮靜、止吐的有效成分。而左手型（S-沙利度胺）是強烈的致畸劑，會嚴重幹擾胎兒血管的生長（抑製血管生成），導致胎兒四肢無法正常發育。

　　當時格蘭泰公司出售的反應停是兩種手性分子的混合物（外消旋體）。這就順理成章地產生了一個疑問，當年隻提取純的“右手型（R型）”給孕婦吃，是不是就會避免悲劇的發生。

　　答案仍然是否定的。後來的研究發現，沙利度胺在人體血液的酸堿環境中極不穩定。即使隻吃純的安全的右手型（R-沙利度胺），它在體內也會自發地轉化為左手型（S-沙利度胺），在化學上這叫作體內手性消旋化。因此，隻要是這個分子，孕婦就絕不能碰。

　　沙利度胺悲劇是極其痛苦的，但它徹底重塑了人類對藥物的認知和監管。化學界也意識到必須發展出“不對稱合成”技術，即隻合成某一隻“手性分子”，而完全不生成另一隻“手性分子”，並且必須嚴格測試每一種手性異構體的毒性。

　　所以，任何新藥上市前，必須經過極其嚴格的三期臨床試驗，並強製要求手性藥物必須查明兩種對映體的各自療效與毒性。

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